特定の遺伝子変異を伴う消化管間質腫瘍（gist）患者にとって、新しい分子標的薬が選択肢となる。2020年1月9日、米国食品医薬品局（fda）は、血小板由来増殖因子受容体アルファ（pdgfra）エクソン.. ボランティア翻訳者・監修者および2週間に一度、米国国立がん研究所(NCI)などのCopyright© JAMT, All rights reserved.ページを表示できません。 例えば、20～30以上の遺伝子変異が見つかれば（正確には100万塩基対あたり10遺伝子以上）、遺伝子変異が多い状況であると判断します。 一般に調べる遺伝子の数が少ないほど、このような判定を行うのは難しくなります。 がんは遺伝子の変異によっておこります。代表的なものにkras遺伝子変異があります。いわゆるがん遺伝子です。kras遺伝子とは細胞増殖のシグナル（オン−オフ）を核に伝達する重要な役割を果たす「krasタンパク質」を作り出す遺伝子です。 ［ 記事 ］2020年1月9日、米国食品医薬品局（FDA）は、血小板由来増殖因子受容体アルファ（PDGFRA）エクソン18変異を有する一部のGIST成人患者にアバプリチニブ（販売名：AYVAKIT、Blueprint Medicines Corporation社）を承認した。エキソン18変異において最もよく見られるのはD842V変異である。承認は、手術による切除が不可能、または転移が認められる場合にのみ適用される。ほとんどのGISTは、分子標的薬 イマチニブ（販売名： グリベック）の投与により治療効果を示すが、概して数年以内に薬に対する耐性が生じる。イマチニブによる治療中に疾患が進行した場合は、スニチニブ（販売名：スーテント）など、同種の薬剤に替えることにより、効果がみられることもある。ただし、GISTの治療として既に承認された薬剤はどれも、PDGFRAエクソン18変異を有するGIST患者には効果を示さない。対照的に、アバプリチニブの承認に至った小規模の臨床試験では、この変異を有する患者の84％に、腫瘍の縮小または完全消失が見られ、12％に腫瘍の増殖停止がみられた。そして、これらの腫瘍反応は持続した。治療を開始してから1年後、アバプリチニブに反応を示した腫瘍の74％に増殖（進行）は見られず、試験参加後1年後には90％の患者の生存が確認された。PDGFRAエクソン18変異を有するGIST患者にとって 「この承認は、何も効く治療がないという望みのない状況から、ほぼ全員に効く治療がでてきたのではないか、というまでに状況を完全に変えてしまうものです」オレゴン健康科学大学（Oregon Health & Science University）の臨床試験責任医師である、Michael Heinrich医師は語る。米国国立がん研究所（NCI）のJohn Glod医師は、この臨床試験に関与していなかったが、この承認は、今のがん研究全体的な傾向、遺伝子変異に基づき定義された小規模な患者群をターゲットとする薬の開発、を象徴していると述べる。「これが、まさに今がん医療界で起こっていることです」とGISTを含む肉腫の治療を専門とする Glod医師 は言う。「われわれは、このようにGISTをますます小規模な患者群に分けていて、これらの新薬はこうした患者群に高い治療効果を示しています」。GIST患者の腫瘍は、胃と小腸に最もよく見つかるが、胃腸管内または胃腸管付近に見つかることもある。一部の患者には手術切除のみによる治療が行われるが、切除不能、または他の部位へ広がった場合（転移）に分子標的療法は標準的な治療法である。GIST腫瘍の85％近くが、PDGFRAとKITの2つのどちらかの遺伝子変異を有する。これらの変異は、がんを引き起こす異常なKITおよびPDGFRAタンパクの産出につながる。イマチニブおよび同種のチロシンキナーゼ阻害剤と呼ばれる薬剤は、これらのタンパクの活性化を阻害することができる、とHeinrich医師は説明する。「変異したタンパクは、がんの動力源、またはエンジンのように作用します。これらのタンパクをオフにできると、エンジンもオフになり、がん細胞は死滅するか増殖を停止します」と、Heinrich医師は言う。GIST治療に使用されるその他のチロシンキナーゼ阻害剤は、通常は細胞のエネルギー獲得を制御するKIT、またはPDGFRA蛋白の一部にしっかりと結合する。しかし、PDGFRAエクソン18変異はPDGFRA蛋白の形状を変化させ、薬物が結合するのを妨げてします、とHeinrich医師は続ける。「PDGFR エクソン18変異は、どの鍵にも合わないロック（錠）を作ってしまうのです」と説明する。アバプリチニブは、PDGFRAおよびKIT蛋白への結合性が高いため、薬剤の開発候補に選ばれた。前臨床研究では、アバプリチニブは、試験を行ったすべての変異したPDGFRA蛋白に結合し、活性を阻害した。NAVIGATORと呼ばれる初期段階の臨床試験では、アバプリチニブを製造するBlueprint Medicines社が資金を提供し、PDGFRAエクソン18変異を有するGIST患者43人（１人以外は転移性がん）を評価対象とした。43人のうち、34人（79％）に腫瘍の縮小（部分奏効 PR）、3人（7％）に完全奏功（CR）がみられたと、2019年国際結合組織腫瘍学会（Connective Tissue Oncology Society）年次総会で報告された。別の5人（12％）に、腫瘍の増殖停止（病勢安定 SD）がみられ、治療への反応がみられなかったのは1人だった。ほとんどの患者は、イマチニブまたは別のチロシンキナーゼ阻害剤の投与を先に受けていた。アバプリチニブのみで治療された5人のうち、2 人が完全奏効を示した。FDAは、初回つまり一次治療としてのアバプリチニブの使用も承認した。「私たちは、効果が期待できない治療ではなく、この新しい治療法を試みることになるでしょう」とHeinrich医師は言う。臨床試験中に、悪心、疲労、貧血（正常レベル以下の赤血球）などの副作用がみられた。より重篤で、あまり一般的でない副作用として、脳血管からの出血、および記憶障害や混乱などの認知障害が見られた。Heinrich医師は、「認知障害はキナーゼ阻害剤に稀に起こる副作用です」と述べた。「腫瘍医は、それを認識した上で患者を注意深く観察することが重要です。これらの症状は、ほとんどの場合投与量の変更または短期の休薬によって対処できます」。より大規模な無作為化臨床試験VOYAGERで、KITまたはPDGFRA変異を有し、少なくとも2つの他のチロシンキナーゼ阻害剤による治療後に進行したGIST患者を対象に、アバプリチニブとレゴラフェニブ（販売名：スチバーガ）を比較している。「KIT変異を有するGISTはGIST全体の約70％を占めますが、KITとPDGFRAは密接に関連しているため、ほとんどの薬物が一方の変異に効けば、他方の変異にも効果を示すでしょう。そして、KIT変異を有するGISTで耐性を引き起こす変異のいくつかは、PDGFRA変異と密接に関連しています」と、Heinrich医師は説明する。「この薬はGIST成人患者に大きな影響を与える可能性があります」とGlod 医師は述べる。残念なことに、小児GISTについては、通常SDHと呼ばれる別の遺伝子ファミリーの変異によって引き起こされるため、この薬が評価される可能性は低いだろう、と付け加えた。この承認により、がん遺伝子検査を受けるGIST成人患者が増えることが予想される、とHeinrich医師は語る。「がん遺伝子検査を行うべき他の理由もありますが、われわれは、エクソン18変異を有する患者を今、この瞬間に見逃したくないのです」。アバプリチニブ承認プロセスの一環として、Blueprint Medicines社はGISTアドボカシーおよび患者支援グループである、Life Raft Groupとのユニークなコラボレーションを行った。約20年間、このグループはGIST患者の治療とその経験を記録するために、患者登録を行ってきました。これまでに、2,000人以上のGIST患者、サバイバー、家族が情報を共有し、一部については組織検体も共有している。「すべて患者自身が報告した情報です。情報は患者または介護者から直接提供されます」と、Life Raft Groupの患者アドボケートであるSara Rothschild氏は述べる。2016年、Blueprint Medicines社は、GIST患者が、どのようにがんや治療と向き合ってきたのかを理解し、アメリカ全土でGISTに対してどれくらい遺伝子検査が行われているかを知るために、データベースの使用許可をLife Raft Groupに求めた。「彼らは、病気の負担、治療の負担、GISTの治療やケアに関するベネフィットとリスクを理解したかったのです」とRothschild氏は語る。FDAは21st Century Cures Actの一環として、製薬会社にこうした患者の視点を薬剤承認申請に含めるよう奨励していると、説明する。データベースは現在「アバプリチニブに関する情報といくつかの副作用へどう対処しているのかという情報を患者から収集している」、とRothschild氏は述べる。Life Raft Groupはこの情報を使用して、患者が治療やケアについて医師と話すのに役立つウェビナーを作成している。翻訳監修原文掲載日【免責事項】当サイトの記事は情報提供を目的としてボランティアで翻訳・監修されています。 家族や親せきでがんにかかった人がいる場合、もしや自分もいずれ・・・？と不安になる方も多いと思います。実は遺伝性のがんの割合は少なく、特徴がある上、遺伝子検査で調べられるのです。ここでは、遺伝する確率や遺伝子検査・治療、予防について解説します。 患者さんの gla 遺伝子変異が一覧表から見つからなかった場合には、 アミカス・セラピューティクス株式会社の医薬情報担当者（mr）または下記のコールセンターへご連絡ください。 患者さんの gla 遺伝子変異が一覧表から見つからない場合. aとgはプリン塩基でtとcはピリミジン塩基である。 がん遺伝子は、正常な細胞プロセスを調節するがん原遺伝子に由来しますが、がん原遺伝子における機能獲得型変異は、腫瘍への形質転換および増殖を誘発する可能性を持つ異常な遺伝子産物を産生します（図2.9）。 遺伝子の変異 dnaの塩基の変異 ・点変異 突然変異にはいくつかの種類がある。その中でも塩基対が一個変化した変異を点変異という。.
▼もくじ1940年代から1950年代に研究者は、がんの発症には遺伝的背景が関与している可能性があると仮定し始めましたRB1遺伝子変異の他に、さまざまなヒトがん抑制遺伝子が家族性がん症候群および非遺伝型のがんと関連します。新しい候補遺伝子が同定されると順次、調査および検証されていくものと考えられますがん抑制機能の喪失は、腫瘍形成を誘導する炎症過程に寄与することも知られています。がん抑制遺伝子は、ストレスおよびDNA損傷に対する細胞応答の制御や、細胞周期、老化、およびアポトーシスに関連するプロセスの調節に不可欠です。がん抑制因子の関与が、がん関連炎症反応の調節に役割を果たしていることは複数の実験的証拠で明らかにされています腫瘍関連炎症に関わる既知のがん抑制因子の例を図2.2に示します。また、数種の腫瘍抑制因子遺伝子が炎症の誘導に寄与する役割に関する一般情報を表2.1に示しますがん抑制因子TP53 をコードする遺伝子における体細胞変異は、ヒトゲノムにおけるいずれの他の既知のドライバー遺伝子に影響を及ぼす変異よりも高頻度で発生します。p53シグナル伝達の調節不全は、無制御な細胞増殖を引き起こします。また、TP53における生殖細胞系列の異常は、リ・フラウメニ症候群―さまざまながんの早期発症の素因がある状態―を生じます。p53に関する情報は、1979年に初めて発表され、その数十年後に遺伝子の発がん特性について確認されました正常なホメオスタシスを維持するために、DNA損傷、低酸素、およびがん遺伝子活性化によって野生型p53が活性化されます。野生型p53―配列特異的転写因子―は、細胞周期の進行を阻害したり、老化を促進したり、あるいはストレッサーに対する反応においてアポトーシス細胞死を誘導します。がん抑制遺伝子の中で、TP53は最も広範に研究されており、多様なヒト腫瘍においてp53の不活性化が実証されています。TP53における有害突然変異は、異常な細胞増殖、ゲノム不安定性、およびがん進行につながります前述のがん抑制因子としての機能の他にも、p53関連機能について実験的証拠が得られています。正常状態下で、p53は、炎症反応の調節など、複数の細胞プロセスに関連する遺伝子を転写的に制御しています（図2.3）潰瘍性大腸炎（UC）関連結腸直腸がんの発症におけるp53の不活性化の関連性については明確にされています。UC患者の非がん結腸組織におけるTP53変異の頻度の増加は、DNA損傷、組織損傷を引き起こす活性酸素種（ROS）および一酸化窒素（NO）の活性を上昇させ、腫瘍形成を促進します。TP53の変異は、散発性結腸直腸がんの進行においても観察されます当記事は、腫瘍関連炎症を評価するための抗体ベースのツールガイドブックからの抜粋です。Wnt/β-カテニン経路の制御機構は非常に複雑です。Wntおよびβ-カテニンはともにDrosophila（ショウジョウバエ）属で最初に発見された、一連の核となる発生関連シグナル伝達タンパク質の一部ですAPCは、腸上皮細胞の増殖、および接着の制御因子です。APCの遊走および生殖細胞系列アレル欠失は、ヒト家族性大腸腺腫症症候群、および散発性結腸直腸がんのホールマークです。結腸直腸腫瘍は、免疫/炎症性浸潤および炎症性遺伝子特性を示します。APCは結腸がんのホールマークであることから、これらの臨床研究においてAPCと炎症に関連がある可能性が示唆されています。複数の実験的証拠において、結腸がんの進行におけるAPC欠損と腫瘍関連炎症の関与が示されています。これらの知見の代表例をいくつか示しますアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、強力な予防効果を示し、近年、結腸直腸がんの補助療法として提案されています腫瘍抑制因子ホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）は、脂質およびタンパク質のデュアルホスファターゼ活性を持ち、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）を介するシグナル伝達の活性を抑制することによって、Aktを阻害します。PTENは、脂質ホスファターゼとして機能し、PIP3のイノシトール環の3位の水酸基を脱リン酸化し、PIP2を生成します。PTENは、PI3K/Akt/mTORシグナル伝達カスケードの負の制御因子として、増殖、生存、およびエネルギー代謝などの基本的な細胞機能の制御において極めて重要な役割を果たしています（図2.5）トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）は、構造的にホモ二量体を形成するサイトカインのファミリーに属します。このファミリーにはアクチビンおよび骨形態形成タンパク質も含まれます。哺乳類アイソフォームには、TGF-β1、TGF-β2、およびTGF-β3があり、関連するセリン/スレオニン受容体とともに、これらに限定されませんが、細胞増殖、血管新生、免疫反応、およびアポトーシスなどの複数の生物学的プロセスを制御しています。TGF-βシグナル伝達の調節不全は、創傷治癒の異常、組織線維化、心血管疾患、自己免疫疾患、およびがんを含む他の障害に関係します。Smadは、進化的に保存された細胞内タンパク質で、セリン/スレオニンキナーゼ受容体によって活性化され、核移行が生じ、それに続きTGF-βシグナル伝達の転写制御因子として機能します複数の研究において、腫瘍抑制におけるTGF-β経路メディエーターの関与が示されていますTGF-β経路には、腫瘍抑制活性の他に、腫瘍促進活性もありますが、この二面性については解明されていません。例えば、いくつかの体細胞変異を持たない上皮がんは、TGF-βの増殖抑制作用を克服しますさまざまな研究において、TGF-βシグナル伝達の消失が腫瘍浸潤性炎症細胞の存在を増加させることがで示されています。また、複数の臓器の上皮細胞におけるTGF-βRII変異は、炎症誘発性状態を促進することによる腫瘍進行と相関しています。さらに、がん関連線維芽細胞におけるTGF-β機能の喪失は、炎症促進性反応に必要とされる遺伝子の発現を増進し、腫瘍進行に寄与しましたヒトSmad4は、8種類のヒトSmadアイソフォームの一つで、TGF-βRの下流で機能します。Smadタンパク質は、共通の構造的特徴を持ちますが、3種類の異なる機能的クラスに分類されます：当記事は、腫瘍関連炎症を評価するための抗体ベースのツールガイドブックからの抜粋です。Smad4の腫瘍抑制因子機能についてはすでに立証されています。膵がんおよび結腸直腸がんは、高頻度でSmad4変異を持ちます。Smad4機能の喪失は、非がん性ポリープの存在および消化（GI）管における悪性腫瘍発現リスクの増加を特徴とする遺伝性疾患である若年性ポリポーシス症候群に関連します。また、Smad4調節不全は、乳がんの腫瘍形成および転移に関与していることも示されています。結腸上皮細胞におけるSmad4混乱が腫瘍進行に寄与する炎症性骨髄細胞の動員を増加させることについてはさまざまな報告があります。Tリンパ球におけるSmad4欠失は、GIがんの発症に寄与する炎症誘発性サイトカインIL-5、IL-6、およびIL-13の分泌を誘導しますSmad4と同様、Smad2およびSmad3は、腫瘍抑制因子として同定されています。しかしながら、低レベルのSmad3は腫瘍の抑制よりも進行を促進するという報告がありますがん細胞で検出される点変異および転座において、遺伝子変異の大部分は腫瘍細胞の適応性（すなわち選択的増殖優位性）に影響しません（図2.8）遺伝子変異の蓄積は、最終的に細胞周期調節に必要とされるメカニズムを妨害します。正常な状態では、増殖シグナルの産生および伝播ならびに細胞増殖が高度に調節されています。増殖プロセスの厳密な制御は、健全な組織の構造および機能の維持をサポートします。増殖に関連するシグナル伝達経路は、通常、必要になると活性化され、不要になると不活性化されます。悪性細胞のホールマークの一つは、恒常的調節の喪失、および持続的、あるいは制御不能な増殖ですがん遺伝子変異は、悪性細胞形質転換のイニシエーターとしてのがん遺伝子の役割が十分に立証されている他、腫瘍の炎症の誘導に関与し、炎症誘発性メディエーターおよび血管新生メディエーターの産生を導きます。例えば、RASがん遺伝子のアイソフォームHRASおよびKRASにおける変異は、NF-κBならびにヒトがん細胞における炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの産生を増進します。同様に、がん遺伝子BRAFにおける変異は、メラノーマにおける炎症プログラムとの関係性が指摘されています。また、MYC、RET、およびEGFRなどの遺伝子における発がん性変異は、さまざまな固形がんにおける腫瘍関連炎症の誘導をもたらしていますRETがん遺伝子シグナル伝達経路については、がん化シグナル伝達と腫瘍形成を促進する炎症反応との関係についての十分に確立された例を提供します。RETがん原遺伝子は、GDNFファミリーリガンドと相互作用する受容体チロシンキナーゼをコードします。RET機能喪失変異は、ヒルシュスプルング病に関連し、発がん性変異は内分泌系および甲状腺に発生するがんを引き起こします。例えば、甲状腺細胞の形質転換は、RETがん遺伝子の染色体再編によって甲状腺乳頭がんに進行する可能性があり、特定の点変異は甲状腺髄様がんに関係します。RETにおける変異は、甲状腺細胞の機能を調節する炎症メディエーターをコードする遺伝子の調節不全も誘導する可能性があります。̶これらのタンパク質の中には、成長因子、ケモカイン受容体、サイトカイン、メタロプロテアーゼ、および他のタンパク質クラスが含まれます（図2.10および表2.3）。がんの発生におけるこれらの因子の特定の役割については調査中です。RETの活性化変異を持つ甲状腺がんの治療には数多くの低分子阻害剤が使用されています。̶その多くが甲状腺がん治療薬として食品医薬品局（FDA）に承認されています腫瘍抑制機能喪失とがんの進行に寄与する炎症の発生における発がん活性との関連性については、数多くの研究において明らかにされています。感染、化学刺激、および組織損傷などの因子は急性炎症につながります。また、遺伝的不安定性（変異）は、炎症細胞および間質細胞の動員、浸潤、および活性化を特徴とする局所炎症反応にさらに寄与するケミカルメディエーター発現の上昇につながります。炎症が未解決である場合、慢性炎症は腫瘍促進に寄与します。すなわち、始原細胞から良性病変が発生し腫瘍に進行するプロセス、良性腫瘍が悪性腫瘍に進行するプロセスをサポートします（図2.11）。腫瘍発生における感染、炎症、および遺伝的不安定性の関係についてサポートするデータは豊富にありますが、がんに関連する炎症の正確なメカニズムについては完全には理解されていません。しかしながら、これらの発がん促進イベントの中核をなすのは、マクロファージ、それらの炎症メディエーター、ならびに他の免疫系の細胞の存在です腫瘍微小環境は高度に複雑で、がんの促進と抑制の両方の機能を持つ細胞の集合で構成されます。研究者は、膨大なリソースを費やして、腫瘍微小環境に寄与する細胞の複雑なネットワークおよび可溶性因子を制御するプロセスの解明を目指して尽力しています。腫瘍微小環境内の炎症誘発性状態を減少させるためのアプローチを考案および試験し、腫瘍拒絶を増強する可能性を有する殺腫瘍性リンパ球およびNK細胞などの細胞の活動を増強する状態を誘導するための取り組みが進められています高品質の生物医学研究用抗体を生産する能力は、年を追うごとに がん生物学分野における新しい発見に貢献しています。当社では、数千ものがん研究用の一次抗体および二次抗体を提供しています。お客様の研究のフォーカスが増殖シグナル伝達、転移、アポトーシス、オートファジー、代謝、炎症、腫瘍抑制因子、または他のどのようながん関連研究分野であっても、当社はお客様の研究の成功を確実にする研究用抗体の幅広いセレクションを取りそろえています。当社の抗体アッセイが幅広い抗体アプリケーションにおいて優れた実験結果の達成に寄与していることは、世界中の数千もの文献引用により実証されています。抗体検索ツールで、目的の研究に適した抗体を見つけるには、こちらをご覧ください。当記事は、腫瘍関連炎症を評価するための抗体ベースのツールガイドブックからの抜粋です。以下の内容を含むPDFは下記から無料でダウンロード頂けます。 研究用にのみ使用できます。診断目的およびその手続き上での使用はできません。近年、がんなどの疾患に対する分子標的治療... 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